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Nos travaux antérieurs ont démontré que les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 coopèrent pour protéger les cellules cancéreuses ovariennes contre l’apoptose, et que leur inhibition concomitante conduit à la mort des cellules chimiorésistantes. Les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 constituent ainsi un « verrou moléculaire » essentiel empêchant la survenue de l’apoptose. La levée de ce verrou suffit à elle seule à induire la mort des cellules tumorales chimiorésistantes en réponse au stress oncogénique ou à la chimiothérapie. La validité de cette stratégie multicible dirigée contre Bcl-xL et Mcl-1 dans les cancers de l’ovaire n’est plus à démontrer. Nous souhaitons désormais définir les outils les plus efficaces pour la double inhibition de ces cibles et les protocoles susceptibles d’amener in vivo ces outils au cœur de la tumeur.

L’inhibition de Bcl-xL peut être obtenue par utilisation de molécules BH3-mimétiques. En revanche, l’inhibition de Mcl-1 reste problématique dans un contexte clinique. La recherche d’outils pharmacologiques utilisables en clinique est donc un enjeu majeur, d’autant que cette protéine est désormais désignée comme une cible thérapeutique prioritaire dans de nombreuses localisations tumorales.

Notre projet consiste donc à développer des outils originaux et ciblés pour sensibiliser les cellules tumorales aux inhibiteurs pharmacologiques de Bcl-xL via l’inhibition de Mcl-1. Il s’agit (i) : d’évaluer l’intérêt d’inhibiteurs des voies de signalisation qui régulent l’expression et/ou l’activité de cette protéine (voie PI3K/Akt/mTOR, signalisation calcique et voies de couplage avec le métabolisme), et (ii) : de rechercher des molécules BH3-mimétiques originales inhibant spécifiquement l’activité de Mcl-1.

 Les miRNAs sont de petits ARN endogènes non-codants de petite taille (19 à 25 pb), régulant l’expression génique au niveau post-trancriptionnel. Plus de 2000 miRNAs ont déjà été décrits chez l’Homme ; ils contrôlent la plupart des processus biologiques fondamentaux (développement, apoptose, prolifération…), et il est maintenant bien établi qu’ils jouent un rôle majeur dans le développement et la progression de nombreuses maladies, dont les cancers.

Les miRNAs fonctionnent donc comme des oncogènes ou des gènes suppresseurs, en fonction des cibles qu’ils régulent. De plus, la découverte récente des miRNAs circulants dans les fluides biologiques soulève la question du rôle des miRNAs circulants dans le développement et la progression des cancers et de leur utilisation en clinique en tant que biomarqueurs. L’étude des altérations de l’expression des miRNAs (cellulaires ou circulants) en cancérologie pourrait ainsi permettre à la fois un diagnostic affiné, la définition de nouveaux facteurs prédictifs ou pronostiques, et la proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Le projet de notre équipe consiste, par des approches complémentaires et intégrées, (i) à étudier l’intérêt des miRNAs cellulaires et circulants en tant que facteurs prédictifs, (ii) à préciser l’importance des miRNAs dans la résistance au traitement par des analyses fonctionnelles, et enfin (iii) à identifier les cibles de ces miRNAs pour améliorer la connaissance des voies/réseaux de signalisation impliqués dans la survie des cellules tumorales ovariennes chimiorésistantes.